Fabuła serialu toczy się wokół doktora Gregory'ego House'a. W każdym odcinku doktor House wraz ze swoim zespołem próbuje zdiagnozować i wyleczyć pacjentów przejawiających rozmaite objawy, niewyjaśnione wcześniej przez innych lekarzy. Oprócz tego serial ukazuje także prywatne życie House'a i członków jego zespołu. Postać House'a była pod pewnymi względami wzorowana na postaci Sherlocka Holmesa.